FOXP3

FOXP3
Наявні структури PDB Пошук ортологів: PDBe RCSB Список кодів PDB 3QRF, 4WK8
Ідентифікатори
Символи	FOXP3, AIID, DIETER, IPEX, JM2, PIDX, XPID, forkhead box P3
Зовнішні ІД	OMIM: 300292 MGI: 1891436 HomoloGene: 8516 GeneCards: FOXP3
Пов'язані генетичні захворювання
immune dysregulation-polyendocrinopathy-enteropathy-X-linked syndrome[1]
Онтологія гена Молекулярна функція • sequence-specific DNA binding • NF-kappaB binding • GO:0001106 transcription corepressor activity • nucleic acid binding • transcription factor activity, RNA polymerase II distal enhancer sequence-specific binding • GO:0001948, GO:0016582 protein binding • histone deacetylase binding • GO:0001131, GO:0001151, GO:0001130, GO:0001204 DNA-binding transcription factor activity • NFAT protein binding • histone acetyltransferase binding • зв'язування з іоном металу • DNA binding • protein homodimerization activity • GO:0001200, GO:0001133, GO:0001201 DNA-binding transcription factor activity, RNA polymerase II-specific • GO:0000980 RNA polymerase II cis-regulatory region sequence-specific DNA binding Клітинна компонента • клітинне ядро • внутрішньоклітинний • цитоплазма • нуклеоплазма • GO:0009327 protein-containing complex Біологічний процес • negative regulation of cell population proliferation • negative regulation of NF-kappaB transcription factor activity • B cell homeostasis • regulation of isotype switching to IgG isotypes • myeloid cell homeostasis • negative regulation of inflammatory response • positive regulation of interleukin-4 production • regulation of immunoglobulin production • GO:0044324, GO:0003256, GO:1901213, GO:0046019, GO:0046020, GO:1900094, GO:0061216, GO:0060994, GO:1902064, GO:0003258, GO:0072212 regulation of transcription by RNA polymerase II • regulation of T cell anergy • negative regulation of interleukin-6 production • tolerance induction to self antigen • GO:0009373 regulation of transcription, DNA-templated • negative regulation of DNA-binding transcription factor activity • positive regulation of T cell tolerance induction • negative regulation of immune response • negative regulation of interferon-gamma production • tolerance induction • regulatory T cell differentiation • GO:0060469, GO:0009371 positive regulation of transcription, DNA-templated • negative regulation of interleukin-2 production • positive regulation of histone acetylation • negative regulation of interleukin-5 production • negative regulation of chronic inflammatory response • CD4-positive, CD25-positive, alpha-beta regulatory T cell differentiation • GO:0003257, GO:0010735, GO:1901228, GO:1900622, GO:1904488 positive regulation of transcription by RNA polymerase II • negative regulation of activated T cell proliferation • GO:1901313 positive regulation of gene expression • negative regulation of interleukin-4 production • negative regulation of interleukin-10 production • negative regulation of tumor necrosis factor production • T cell homeostasis • negative regulation of CREB transcription factor activity • negative regulation of T-helper 17 cell differentiation • T cell activation • positive regulation of immature T cell proliferation in thymus • positive regulation of regulatory T cell differentiation • GO:1901227 negative regulation of transcription by RNA polymerase II • positive regulation of peripheral T cell tolerance induction • positive regulation of transforming growth factor beta1 production • GO:0045996 negative regulation of transcription, DNA-templated • negative regulation of lymphocyte proliferation • negative regulation of histone acetylation • negative regulation of interleukin-17 production • response to virus • negative regulation of histone deacetylation • CD4-positive, CD25-positive, alpha-beta regulatory T cell lineage commitment • positive regulation of CD4-positive, CD25-positive, alpha-beta regulatory T cell differentiation • negative regulation of T cell proliferation • ремоделювання хроматину • GO:0032617 cytokine production • negative regulation of T cell cytokine production • negative regulation of isotype switching to IgE isotypes • T cell receptor signaling pathway • positive regulation of T cell anergy • transcription, DNA-templated • T cell mediated immunity • negative regulation of gene expression • anatomical structure morphogenesis • regulation of Wnt signaling pathway • regulation of regulatory T cell differentiation Джерела:Amigo / QuickGO
Шаблон експресії
Більше даних
Ортологи
Види	Людина	Миша
Entrez	50943	20371
Ensembl	ENSG00000049768	ENSMUSG00000039521
UniProt	Q9BZS1	Q99JB6
RefSeq (мРНК)	NM_001114377 NM_014009	NM_001199347 NM_001199348 NM_054039
RefSeq (білок)	NP_001107849 NP_054728	NP_001186276 NP_001186277 NP_473380
Локус (UCSC)	Хр. X: 49.25 – 49.27 Mb	Хр. X: 7.44 – 7.46 Mb
PubMed search	[2]	[3]
Вікідані
Див./Ред. для людей Див./Ред. для мишей

FOXP3 (англ. Forkhead box P3), також відомий як скурфін — білок, який кодується геном FOXP3, розташованим у людей на короткому плечі X-хромосоми.^[4] Довжина поліпептидного ланцюга білка становить 431 амінокислот, а молекулярна маса — 47 244^[5]. Бере участь у імунній відповіді. Член родини білків FOX, FOXP3, схоже, функціонує як головний регулятор (фактор транскрипції) в розвитку і функціонуванні регуляторних Т-клітин.^[6] Регуляторні Т-клітини, як правило, знижують інтенсивність імунної відповіді. При раку, надлишкова регуляторна активність Т-клітин може стати на заваді імунній системі у руйнуванні ракових клітин. У автоімунних захворювань, дефіцит регуляторної активності Т-клітин може дозволити іншим автоімунним клітинам атакувати тканини організму.

Допоки точні механізми контролю ще не винайдено, FOX-білки відносять до forkhead/winged-helix родини транскрипційних регуляторів, що, як передбачається, здійснюють контроль через зв'язуючі взаємодії під час транскрипції подібних ДНК. У регуляторних Т-клітинах модельних систем фактор транскрипції FOXP3 займає промотори генів, що беруть участь в регулюванні функції Т-клітин, і може пригнічувати транскрипцію ключових генів після стимуляції Т-клітинних рецепторів. ^[7]

Цей білок за функціями належить до репресорів, активаторів, фосфопротеїнів. Задіяний у таких біологічних процесах, як транскрипція, регуляція транскрипції, ацетилювання, альтернативний сплайсинг. Білок має сайт для зв'язування з іонами металів, іоном цинку, ДНК. Локалізований у цитоплазмі, ядрі.

Людські FOXP3 гени містять 11 кодуючих екзонів. Екзон-інтронні межі ідентичні по кодуючих регіонах мишачих і людських генів. У результаті аналізу геномної послідовності, ген FOXP3 приєднується до р-плеча Х-хромосоми (зокрема, Xp11.23).^[8][9]

Відкриття Foxp3 як специфічного маркера природних Т-регуляторних клітин (nTregs родини Т-клітин) і адаптивних / індукованих Т-регуляторних клітин (A / iTregs) дав молекулярний якір до популяції регуляторних Т-клітин (Tregs), що раніше визначалися неспецифічними маркерами, такими як CD25 або CD45RB.^[10][11][12]

У дослідженнях на тваринах, Tregs, які експресують Foxp3 важливі в передачі імунної толерантності, особливо аутотолерантності. Індукція або введення Foxp3 позитивних Т-клітин в дослідженнях на тварин призвела до помітного скорочення у тяжкості (автоімунного) захворювання в моделях діабету,розсіяного склерозу, астми, запального захворювання кишечника, тиреоїдиту і ниркових захворювань.^[13] Випробування на людях продемонстрували слабші результати.

На жаль, останні дослідження Т-клітинної біології показали, що Т-клітинна природа більш пластична, ніж спочатку передбачалося. Таким чином, регуляторна Т-клітинна терапія може бути ризикована, тому що регуляторні Т-клітини, що передаються пацієнту можуть змінитись і стати прозапальними Т-клітинами^[14][15]. Т-helper 17 (Th17) клітини є прозапальними і виробляються в аналогічних умовах, як і а/iTregs. Th17 клітини виробляються під впливом TGF-β і IL-6 (або IL- 21), в той час як а/iTregs виробляються під впливом виключно TGF-β, таким чином, різниця між прозапальними і про-регуляторними сценаріями є наявність одного інтерлейкіну. В імунологічних лабораторіях обговорюється яку з IL-6 або IL-21 слід обрати як визначальну сигнальну молекулу. Дослідження на мишах вказують на IL-6, тоді як досліди на людях вказують на IL-21.

У хворобах людини, зміни в чисельності регуляторних Т-клітин — і, зокрема, тих, які відповідають за експресію Foxp3 — зустрічаються в ряді хворобливих станів. Наприклад, пацієнти з пухлинами мають локальний відносний надлишок Foxp3 позитивних Т-клітин, який інгібує здатність організму пригнічувати утворення ракових клітин.^[16] З іншого боку, пацієнти з автоімунними захворюваннями, такими як системний червоний вовчак (Хвороба Лібмана-Сакса) мають пов'язану дисфункцію Foxp3 позитивних клітин.^[17] Ген Foxp3 також мутував у зчепленим зі статтю успадкуванням синдромом IPEX (Immunodysregulation, Polyendocrinopathy, та Enteropathy, X-linked).^[18] Ці мутації були в forkhead області FOXP3, вказуючи, що мутації можуть порушити критичні взаємодії ДНК.

У мишей, Foxp3 мутації (мутації рамки зчитування, що призводять до нестачі forkhead області у білка) несуть відповідальність за «покритий нальотом», зчепленим зі статтю успадкуванням рецесивного мутанту миші, що призводить до летальності в гемізіготних чоловіків від 16 до 25 днів після народження.^[9] Ці миші мають перепроліферацію CD4+ Т-лімфоцитів, обширне багатоорганне проникнення, і збільшення кількості цитокінів. Цей фенотип схожий на ті, які позбавлені експресії CTLA-4, TGF-β, захворювання людини IPEX або видалення гена у мишей Foxp3 («покритий лупою мишей»). Патологія спостерігається в покритих нальотом мишей, здається, в результаті нездатності правильно регулювати діяльність CD4+ Т-клітин. У мишей з гіперекспресією гена FOXP3, спостерігається менше Т-клітин . Решта Т-клітини мають погану проліферативну і цитолітичну відповіді і погане виробництво інтерлейкіну-2, хоча розвиток тимуса відбувається нормально. Гістологічний аналіз показує, що у периферійних лімфоїдних органах, особливо у лімфатичних вузлів, відсутня належна кількість клітин.

На додаток до ролі FOXP3 в регулюючій диференціації Т-клітин, декілька робіт довели, що FoxP3 відіграє важливу роль у розвитку раку.

Понижувальну регуляцію експресії Foxp3 було помічено в зразках, отриманих з пухлин молочної залози, передміхурової залози, і хворих раком яєчників, що свідчить що FoxP3 є потенційним геном-супресором пухлин. Експресія FoxP3 була також виявлена у зразках, отриманих з пухлин додаткових типів раку, в тому числі підшлункової залози, меланоми, печінки, сечового міхура, щитоподібної залози, раку шийки матки. Тим не менше, в цих доповідях, відповідні нормальні тканини не були проаналізовані, тому залишається неясним, чи є це FoxP3 про- чи анти-пухлиноутворююча молекула в цих пухлинах.

Дві роботи рішуче показують, що FoxP3 служить, як пригнічувальний пухлину фактор транскрипції в розвитку раку. По-перше, FoxP3 пригнічує експресію HER2, SKP2, SATB1 і MYC онкогенів і індукує експресію генів-супресорів пухлинного P21 і LATS2 в грудях і раку передміхурової залози. По-друге, надлишкова експресія FoxP3 в меланомі,^[19] гліоми, молочної залози, передміхурової залози і раку яєчників клітинних ліній викликає глибоке інгібіторне зростання ефектів в пробірці і в природних умовах. Тим не менш, ця гіпотеза потребує подальшого розгляду в майбутніх дослідженнях.

• Хромосома X

Це незавершена стаття про білки. Ви можете допомогти проєкту, виправивши або дописавши її.