Biossíntese de pirimidina
A biossíntese da pirimidina é um processo que ocorre tanto no corpo como na síntese orgânica.
Biossíntese de novo da pirimidina
Passos | Enzimas | Produtos | |
1 | carbamil fosfato sintetase II[1] | fosfato de carbamoílo | Este é o passo regulado na biossíntese de pirimidina em animais. |
2 | transcarbamolase aspártica (aspartato carbamoil transferase)[1] | ácido aspártico de carbamoílo | O grupo fosfato é substituído por aspartato. Este é o passo regulado na biossíntese de pirimidina em bactérias. |
3 | diidroorotase[1] | diidroorotato | Formação de anéis e desidratação. |
4 | dihidroorotato desidrogenase[2] (a única enzima mitocondrial) | orotate | O diidroorotato entra então na mitocôndria, onde é oxidado através da remoção de hidrogênios. Este é o único passo mitocondrial na biossíntese de anéis nucleotídicos. |
5 | orotato fosforibosiltransferase[3] | OMP | O PRPP doa um grupo Ribose. |
6 | OMP descarboxilase[3] | UMP | Descarboxilação |
uridina-citidina quinase 2[4] | UDP | Fosforilação. ATP é usado. | |
nucleosídeo difosfato quinase | UTP | Fosforilação. ATP é usado. | |
CTP sintase | CTP | Glutamina e ATP são usados. |
A biossíntese De Novo de uma pirimidina é catalisada por 3 produtos gênicos CAD, DHODH e UMPS. As três primeiras enzimas do processo são todas codificadas pelo mesmo gene em DAC, que consiste em carbamoilfosfato sintetase II, aspartato carbamoiltransferase e diihidroorotase. Desidrogenase de diidroorotato (DHODH) ao contrário de CAD e UMPS é uma enzima mono-funcional e está localizada na mitocôndria. A UMPS é uma enzima bifuncional que consiste em orotato fosforibosiltransferase (OPRT) e orotidina monofosfato descarboxilase (OMPDC). Ambos, CAD e UMPS estão localizados ao redor das mitocôndrias, no citosol.[5] Em Fungi, existe uma proteína semelhante, mas não tem a função de diidroorotase: outra proteína catalisa o segundo passo.
Em outros organismos (Bactérias, Archaea e os outros Eucariotos), os três primeiros passos são feitos por três enzimas diferentes.[6]
Catabolismo da pirimidina
As pirimidinas são finalmente catabolizadas (degradadas) em CO2, H2O e ureia. A citosina pode ser decomposta em uracila, que pode ser subdividida em N-carbamoil-β-alanina e depois em beta-alanina, CO 2 e amônia por beta-ureidopropionase. A timina é decomposta em β-aminoisobutirato, que pode ser subdividido em intermediários que eventualmente levam ao ciclo do ácido cítrico.
O β-aminoisobutirato atua como um indicador aproximado da taxa de renovação do DNA.[7]
Regulamentos da biossíntese de nucleotídeos de pirimidina
Através da inibição do feedback negativo, os produtos finais UTP e UDP impedem que a enzima CAD catalise a reação em animais. Por outro lado, o PRPP e o ATP atuam como efetores positivos que aumentam a atividade da enzima.[8]
Farmacoterapia
A modulação do metabolismo da pirimidina farmacologicamente tem usos terapêuticos.
Os inibidores da síntese da pirimidina são utilizados na artrite reumatóide moderada a grave e na artrite psoriática, bem como na esclerose múltipla. Exemplos incluem Leflunomide e Teriflunomide.
Referências
- ↑ a b c «Entrez Gene: CAD carbamoyl-phosphate synthetase 2, aspartate transcarbamylase, and dihydroorotase»
- ↑ «Entrez Gene: DHODH dihydroorotate dehydrogenase»
- ↑ a b «Entrez Gene: UMPS uridine monophosphate synthetase»
- ↑ «Entrez Gene: UCK2 uridine-cytidine kinase 2»
- ↑ «Higher order structures in purine and pyrimidine metabolism». Journal of Structural Biology. 197. doi:10.1016/j.jsb.2017.01.003
- ↑ «Pyrimidine Metabolism: Dynamic and Versatile Pathways in Pathogens and Cellular Development». Journal of Genetics and Genomics. 42. doi:10.1016/j.jgg.2015.04.004
- ↑ «Beta-aminoisobutyric acid, a new probe for the metabolism of DNA and RNA in normal and tumorous tissue». Cancer Research. 34. PMID 4363656
- ↑ «Pyrimidine Nucleotide Biosynthesis in Animals: Genes, Enzymes, and Regulation of UMP Biosynthesis». Annual Review of Biochemistry. 49. ISSN 0066-4154. doi:10.1146/annurev.bi.49.070180.001345
Ligações externas
- Visão geral na Queen Mary Universidade de Londres.
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