Glikogen sintase
Glikogen sintase | |||||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
![]() Glikogen sintase homotetramer, Saccharomyces cerevisiae | |||||||||
Pengenal pasti | |||||||||
Nombor EC | 2.4.1.11 | ||||||||
Nombor CAS | 9014-56-6 | ||||||||
Pangkalan data | |||||||||
IntEnz | Lihat IntEnz | ||||||||
BRENDA | Entri BRENDA | ||||||||
ExPASy | Lihat NiceZyme | ||||||||
KEGG | Entri KEGG | ||||||||
MetaCyc | Laluan metabolik | ||||||||
PRIAM | Profil | ||||||||
Struktur PDB | RCSB PDB PDBj PDBe PDBsum | ||||||||
Ontologi gen | AmiGO / EGO | ||||||||
|
Glikogen sintase (UDP-glukosa-glikogen glukosiltransferase) ialah enzim utama dalam glikogenesis, penukaran glukosa kepada glikogen. Ia merupakan sejenis glikosiltransferase (EC 2.4.1.11) yang memangkinkan tindak balas UDP-glukosa dan (1,4-α-D-glukosil)n untuk menghasilkan UDP dan (1,4-α-D-glukosil)n+1.
Struktur
Banyak kajian telah dilakukan terhadap degradasi glikogen melalui kajian struktur dan fungsi glikogen fosforilase, enzim pengawalseliaan utama degradasi glikogen. [1] Sebaliknya, kurang ilmu diketahui tentang struktur glikogen sintase, enzim pengawalseliaan utama sintesis glikogen. Struktur hablur glikogen sintase daripada Agrobacterium tumefaciens, bagaimanapun, telah ditentukan pada resolusi 2.3 A.[2] Dalam bentuk asimetrinya, glikogen sintase didapati sebagai dimer, yang monomernya terdiri daripada dua domain kali ganda Rossmann. Sifat struktur ini, antara lain, dikongsi dengan enzim yang berkaitan, seperti glikogen fosforilase dan glikosiltransferase lain daripada superkeluarga GT-B.[3] Walau bagaimanapun, pencirian yang lebih baru bagi struktur kristal glikogen sintase Saccharomyces cerevisiae (yis) mendedahkan bahawa dimer sebenarnya boleh berinteraksi untuk membentuk tetramer. Secara khusus, Interaksi antara subunit dimediasi oleh pasangan heliks α15/16, membentuk tapak alosterik antara subunit dalam satu gabungan dimer dan tapak aktif antara subunit dalam gabungan dimer yang lain. Oleh kerana struktur sintase glikogen eukariotik sangat terpelihara di kalangan spesies, sintase glikogen mungkin membentuk tetramer pada manusia juga.[4]
Mekanisme
Walaupun mekanisme pemangkin yang digunakan oleh glikogen sintase tidak diketahui dengan baik, persamaan struktur dengan glikogen fosforilase di tapak pengikat pemangkin dan substrat menunjukkan bahawa mekanisme untuk sintesis adalah serupa dalam glikogen sintase dan glikogen fosforilase.[2]
Fungsi
Glikogen sintase memangkinkan penukaran bahagian glukosil (Glc) glukosa uridina difosfat (UDP-Glc) kepada glukosa untuk digabungkan ke dalam glikogen melalui ikatan glikosidik α(1→4). Walau bagaimanapun, oleh kerana glikogen synthase memerlukan primer oligosakarida sebagai penerima glukosa, ia bergantung kepada glikogenin untuk memulakan sintesis glikogen de novo.[4]
Isozim
Pada manusia, terdapat dua isozim paralog glikogen sintase:
Isozim | Pengagihan tisu | Gen |
---|---|---|
Glikogen sintase 1 | otot dan tisu lain | GYS1[5] |
Glikogen sintase 2 | hati | GYS2[6] |
Ekspresi enzim hati adalah terhad di hati manakala enzim otot adalah melimpah. Glikogen hati bertindak sebagai takungan simpanan untuk mengekalkan tahap glukosa darah ketika tempoh tanpa makan, dan sitensis glikogen otot merangkumi pembuangan 90% glukosa yang diambil. Peranan glikogen otot ialah simpanan tenaga ketika sebarang aktiviti.[7]
Sementara itu, isozim otot memainkan peranan utama dalam tindak balas selul terhadap penyesuaian jangka panjang ketika hipoksia. Secara khusus, hipoksia hanya mendorong ekspresi isozim otot dan bukan isozim hati. Walau bagaimanapun, pengaktifan glikogen sintase otot boleh menyebabkan pengumpulan glikogen yang berlebihan, dan membawa kepada kerosakan pada jantung dan sistem saraf pusat berikutan masalah iskemik.[8]
|
|
Kawal atur
Tindak balas sangat dikawal oleh efektor alosterik seperti glukosa 6-fosfat (pengaktif) dan tindak balas fosforilasi (menyahaktifkan). Tindakan pengaktifan alosterik glukosa 6-fosfat membolehkan glikogen sintase beroperasi sebagai penderia glukosa 6-fosfat. Fosforilasi nyahaktif dicetuskan oleh hormon glukagon, yang dirembeskan oleh pankreas sebagai tindak balas kepada penurunan paras glukosa darah. Enzim juga memecahkan ikatan ester antara kedudukan C1 glukosa dan pirofosfat UDP itu sendiri.
Kawalan glikogen synthase adalah langkah utama dalam mengawal metabolisme glikogen dan penyimpanan glukosa. Glikogen sintase dikawal secara langsung oleh glikogen sintase kinase 3 (GSK-3), AMPK, protein kinase A (PKA), dan kasein kinase 2 (CK2). Setiap kinase protein ini membawa kepada sintase glikogen terfosforilasi dan tidak aktif secara pemangkin. Tapak fosforilasi glikogen sintase diringkaskan di bawah.
Nama | Tapak pemfosforilan | Kinase | Rujukan |
---|---|---|---|
Tapak 1a | PKA | [9][10] | |
Tapak 1b | PKA | [9][10] | |
Tapak 2 | Serina 7 | AMPK | [11][12] |
Tapak 2a | Serina 10 | CK2 | |
Tapak 3a | Serina 641 | GSK-3 | [13] |
Tapak 3b | Serina 645 | GSK-3 | [13] |
Tapak 3c | Serina 649 | GSK-3 | [13] |
Tapak 3d | Serina 653 | GSK-3 | [13] |
Tapak 4 | Serina 727 |
Kepentingan klinikal
Mutasi dalam gen GYS1 dikaitkan dengan penyakit penyimpanan glikogen jenis 0.[14] Pada manusia, kecacatan dalam kawalan ketat pengambilan dan penggunaan glukosa juga dikaitkan dengan diabetes dan hiperglisemia. Pesakit diabetes jenis 2 biasanya menunjukkan tahap simpanan glikogen yang rendah oleh kerana kemerosotan dalam sintesis glikogen yang dirangsang insulin dan perencatan glikogenolisis. Insulin merangsang glikogen sintase dengan menghalang glikogen sintase kinase atau/dan mengaktifkan protein fosfatase 1 (PP1) antara mekanisme lain.[15]
Rujukan
- ^ "Structural relationships among regulated and unregulated phosphorylases". Annu Rev Biophys Biomol Struct. 30 (1): 191–209. 2001. doi:10.1146/annurev.biophys.30.1.191. PMID 11340058.
- ^ a b "Crystal structure of glycogen synthase: homologous enzymes catalyze glycogen synthesis and degradation". EMBO J. 23 (16): 3195–205. 2004. doi:10.1038/sj.emboj.7600324. PMC 514502. PMID 15272305.
- ^ "An evolving hierarchical family classification for glycosyltransferases". J. Mol. Biol. 328 (2): 307–17. 2003. doi:10.1016/S0022-2836(03)00307-3. PMID 12691742.
- ^ a b Palm, DC; Rohwer, JM; Hofmeyr, JH (January 2013). "Regulation of glycogen synthase from mammalian skeletal muscle--a unifying view of allosteric and covalent regulation". The FEBS Journal. 280 (1): 2–27. doi:10.1111/febs.12059. PMID 23134486.
- ^ "Human muscle glycogen synthase cDNA sequence: a negatively charged protein with an asymmetric charge distribution". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 86 (5): 1443–7. March 1989. Bibcode:1989PNAS...86.1443B. doi:10.1073/pnas.86.5.1443. PMC 286712. PMID 2493642.
- ^ "Comparative characterization of human and rat liver glycogen synthase". Archives of Biochemistry and Biophysics. 292 (2): 479–86. February 1992. doi:10.1016/0003-9861(92)90019-S. PMID 1731614.
- ^ Kollberg G, Tulinius M, Gilljam T, Ostman-Smith I, Forsander G, Jotorp P, Oldfors A, Holme E (October 2007). "Cardiomyopathy and exercise intolerance in muscle glycogen storage disease 0". The New England Journal of Medicine. 357 (15): 1507–14. doi:10.1056/NEJMoa066691. PMID 17928598.
- ^ Pescador, N; Villar, D; Cifuentes, D; Garcia-Rocha, M; Ortiz-Barahona, A; Vazquez, S; Ordoñez, A; Cuevas, Y; Saez-Morales, D; Garcia-Bermejo, ML; Landazuri, MO; Guinovart, J; del Peso, L (12 March 2010). "Hypoxia promotes glycogen accumulation through hypoxia inducible factor (HIF)-mediated induction of glycogen synthase 1". PLOS ONE. 5 (3): e9644. Bibcode:2010PLoSO...5.9644P. doi:10.1371/journal.pone.0009644. PMC 2837373. PMID 20300197.
- ^ a b "Amino acid sequence of a phosphorylation site in skeletal muscle glycogen synthetase". Biochem. Biophys. Res. Commun. 75 (3): 643–50. April 1977. doi:10.1016/0006-291X(77)91521-2. PMID 405007.
- ^ a b "Amino acid sequences at the two sites on glycogen synthetase phosphorylated by cyclic AMP-dependent protein kinase and their dephosphorylation by protein phosphatase-III". FEBS Lett. 80 (2): 435–42. August 1977. doi:10.1016/0014-5793(77)80493-6. PMID 196939.
- ^ "Amino acid sequence at the site on rabbit skeletal muscle glycogen synthase phosphorylated by the endogenous glycogen synthase kinase-2 activity". FEBS Lett. 98 (1): 71–5. February 1979. doi:10.1016/0014-5793(79)80154-4. PMID 107044.
- ^ "A reinvestigation of the phosphorylation of rabbit skeletal-muscle glycogen synthase by cyclic-AMP-dependent protein kinase. Identification of the third site of phosphorylation as serine-7". Eur. J. Biochem. 115 (2): 405–13. April 1981. doi:10.1111/j.1432-1033.1981.tb05252.x. PMID 6263629.
- ^ a b c d "Glycogen synthase from rabbit skeletal muscle. Amino acid sequence at the sites phosphorylated by glycogen synthase kinase-3, and extension of the N-terminal sequence containing the site phosphorylated by phosphorylase kinase". Eur. J. Biochem. 107 (2): 529–37. June 1980. doi:10.1111/j.1432-1033.1980.tb06060.x. PMID 6772446.
- ^ "Mutations in the liver glycogen synthase gene in children with hypoglycemia due to glycogen storage disease type 0". The Journal of Clinical Investigation. 102 (3): 507–15. August 1998. doi:10.1172/JCI2890. PMC 508911. PMID 9691087.
- ^ Saltiel AR (2001). "New perspectives into the molecular pathogenesis and treatment of type 2 diabetes". Cell. 104 (4): 517–29. doi:10.1016/S0092-8674(01)00239-2. PMID 11239409.
Pautan luar
- Glycogen Synthase dalam Tajuk Subjek Perubatan (MeSH) di Perpustakaan Perubatan Negara AS
- Newcastle University Centre for Cancer Education (October 9, 1997). "Glycogen synthetase". Dicapai pada 2007-11-05.