JUP |
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PDBに登録されている構造 |
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PDB | オルソログ検索: RCSB PDBe PDBj |
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識別子 |
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記号 | JUP, ARVD12, CTNNG, DP3, DPIII, PDGB, PKGB, Plakoglobin, junction plakoglobin, PG |
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外部ID | OMIM: 173325 MGI: 96650 HomoloGene: 1680 GeneCards: JUP |
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遺伝子の位置 (ヒト) |
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![17番染色体 (ヒト)](//upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/0/00/Ideogram_human_chromosome_17.svg/300px-Ideogram_human_chromosome_17.svg.png) | 染色体 | 17番染色体 (ヒト)[1] |
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| バンド | データ無し | 開始点 | 41,754,604 bp[1] |
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終点 | 41,786,931 bp[1] |
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遺伝子の位置 (マウス) |
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![11番染色体 (マウス)](//upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/a/a5/Ideogram_house_mouse_chromosome_11.svg/260px-Ideogram_house_mouse_chromosome_11.svg.png) | 染色体 | 11番染色体 (マウス)[2] |
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| バンド | データ無し | 開始点 | 100,259,784 bp[2] |
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終点 | 100,288,589 bp[2] |
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遺伝子オントロジー |
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分子機能 | • protein homodimerization activity • transcription coactivator activity • structural constituent of cell wall • 構造分子活性 • シグナルトランスデューサー活性 • 血漿タンパク結合 • cell adhesive protein binding involved in bundle of His cell-Purkinje myocyte communication • protein phosphatase binding • プロテインキナーゼ結合 • alpha-catenin binding • cell adhesion molecule binding • cadherin binding
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細胞の構成要素 | • 細胞質 • 細胞質基質 • gamma-catenin-TCF7L2 complex • lateral plasma membrane • 膜 • 介在板 • cell-cell junction • 焦点接着 • 接着結合 • 細胞膜 • 接着斑 • 半接着斑 • 細胞結合 • apicolateral plasma membrane • protein-DNA complex • Z discdkac • actin cytoskeleton • zonula adherens • cytoplasmic side of plasma membrane • catenin complex • 付着筋膜 • 細胞骨格 • 中間径フィラメント • エキソソーム • 細胞核 • 細胞外マトリックス • cornified envelope • 細胞外領域 • specific granule lumen • ficolin-1-rich granule lumen
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生物学的プロセス | • adherens junction assembly • protein heterooligomerization • positive regulation of canonical Wnt signaling pathway • positive regulation of DNA-binding transcription factor activity • bundle of His cell-Purkinje myocyte adhesion involved in cell communication • endothelial cell-cell adhesion • cellular response to indole-3-methanol • desmosome assembly • 細胞接着 • regulation of cell population proliferation • detection of mechanical stimulus • positive regulation of protein import into nucleus • adherens junction organization • regulation of heart rate by cardiac conduction • 遊走 • regulation of ventricular cardiac muscle cell action potential • 皮膚発生 • シグナル伝達 • keratinization • 好中球脱顆粒 • cornification • protein localization to plasma membrane • cell-cell adhesion • positive regulation of cell-matrix adhesion • negative regulation of blood vessel endothelial cell migration • positive regulation of angiogenesis • positive regulation of transcription by RNA polymerase II
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出典:Amigo / QuickGO |
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オルソログ |
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種 | ヒト | マウス |
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Entrez | | |
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Ensembl | | |
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UniProt | | |
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RefSeq (mRNA) | NM_002230 NM_021991 NM_001352773 NM_001352774 NM_001352775
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NM_001352776 NM_001352777 |
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RefSeq (タンパク質) | NP_002221 NP_068831 NP_001339702 NP_001339703 NP_001339704
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NP_001339705 NP_001339706 |
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場所 (UCSC) | Chr 17: 41.75 – 41.79 Mb | Chr 17: 100.26 – 100.29 Mb |
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PubMed検索 | [3] | [4] |
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ウィキデータ |
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プラコグロビン(ジャンクションプラコグロビン、英: junction plakoglobin)またはγ-カテニン(英: gamma-catenin)は、ヒトではJUP遺伝子によってコードされるタンパク質である[5]。プラコグロビンはカテニンファミリーのメンバーであり、β-カテニンと相同である。プラコグロビンは、心筋の介在板内に位置するデスモソームとアドヘレンスジャンクションの細胞質側構成要素であり、サルコメア(英語版)を固定し、隣接する心筋細胞を連結する機能を果たす。プラコグロビンの変異は不整脈原性右室心筋症(英語版)と関係している。
構造
ヒトのプラコグロビンは745アミノ酸からなり、81.7 kDaである[6]。JUP遺伝子は13個のエクソンを持ち、17q21に位置する17kbの長さの遺伝子である[7]。プラコグロビンはカテニンファミリーのメンバーであり、アルマジロリピートと呼ばれる明確な反復配列モチーフを持つ[5]。プラコグロビンはβ-カテニンと高度に類似しており、どちらも12個のアルマジロリピートと構造未知のN末端、C末端の球状ドメインを持つ[8]。
機能
プラコグロビンは、デスモソームとアドヘレンスジャンクションの双方において主要な細胞質側の構成要素である。心筋細胞の介在板に位置するこれらの構造において、膜直下の斑構造に共通して存在する既知の唯一の構成要素である[9]。プラコグロビンはカドヘリンとアクチン骨格を連結する。プラコグロビンはデスモグレインとデスモコリンの細胞内カテニン結合部位の保存された領域に結合し、デスモソームを組み立てる[10][11]。
プラコグロビンは介在板の正常な発生と心筋の安定性に必要不可欠である。JUP遺伝子のヌル変異のホモ接合型トランスジェニックマウスは、心臓におけるアドヘレンスジャンクションの重大な欠陥と機能的デスモソームの欠落のため胎生12日前後で死亡する[12][13]。JUPヌル変異マウス胚から得られた心筋線維では、サルコメアのアドヘレンスジャンクションへの接着は正常であるが、受動的コンプライアンスが低下していることが示されている[14]。
また、プラコグロビンの心臓特異的コンディショナルノックアウトマウスも作製されている。このトランスジェニックマウスは、心筋細胞の喪失、線維症と心臓機能の異常といった不整脈原性右室心筋症の患者と同じ表現型を示し、さらにデスモソームタンパク質の組成の変化やギャップジャンクションのリモデリングがみられる。また、心臓ではβ-カテニンシグナルの増加がみられる[15][16]。心臓におけるβ-カテニンとプラコグロビンの役割の研究のため、これらのダブルノックアウトマウスも作製されている。このマウスでは心筋症、線維症、伝導異常、心臓突然死がみられ、おそらく致死的な特発性の心室性不整脈によるものである。また、マウスは介在板のギャップジャンクション構造の減少も示す[17]。
細胞内のプラコグロビンの発現は、Wntシグナルとユビキチン-プロテアソーム依存的な分解によって制御されている。GSK3βと足場タンパク質のAPC、Axinからなる分解複合体(destruction complex)によるN末端のセリンのリン酸化によって、プラコグロビンは分解標的となる[18][19][20]。リン酸化されたモチーフがユビキチンリガーゼであるβ-TrCPによって認識されることで、26Sプロテアソーム依存的な分解の標的となる[21]。
臨床的意義
プラコグロビンをコードするJUP遺伝子の変異は、不整脈原性右室心筋症(英語版)(ARVC)と呼ばれる心筋症の原因の1つとして関与が示唆されている。JUPの変異は、具体的にはナクソス病(英語版)と呼ばれる常染色体劣性型疾患を引き起こす[22][23][24]。この型は、ギリシャのナクソス島の家系で最初に同定された。ナクソス病型のARVCの表現型は、右心室とともに髪や皮膚が関係している点で独特である。患者は縮れたウール様の毛を持ち、また出生時に手掌と足底に紅斑があり、ハイハイや歩行で手掌や足底を使うようになるにつれて角化症(英語版)へと進行する[25][26][27]。これらは思春期初期のARVCの発症と100%共分離する。分子遺伝学の進展によって、ARVCが心筋のデスモソームの疾患であることが明らとなっている[28][29][30][31][32][33][34][35][36]。
疾患の病理におけるプラコグロビンの役割に関する研究からは、siRNAによるデスモプラキンの発現抑制によってプラコグロビンは核に局在し、TCF/LEFを介したWntシグナルが減少することでARVCの発症に寄与することが示されている[37]。具体的には脂肪細胞化因子の発現が誘導され、心外膜の心筋前駆細胞は脂肪細胞へと分化する[38]。
非侵襲的な心臓スクリーニングでは、T波逆転、右室壁運動異常、頻発性の心室性期外収縮がJUP変異の高感度かつ特異的なマーカーとして特定されている[39]。さらに、心筋デスモソームタンパク質の免疫組織化学的解析もARVCの高感度かつ特異的な診断検査となることが示されている[40]。
デスモグレイン1やデスモグレイン3(英語版)をコードする遺伝子の変異を原因とするプラコグロビン分布の異常は、尋常性天疱瘡(英語版)への関与が示唆されている[41][42]。
相互作用
プラコグロビンは次に挙げる因子と相互作用することが示されている。
- APC[43][44]
- CTNNA1(英語版)[45][46][47]
- CTNNB1[48][49]
- CDH1[43][48][50][51][52]
- CDH2[45][53]
- CDH3(英語版)[54]
- CDH5(英語版)[55][56]
- DSG2[57][58][59]
- DSP[60][61]
- MUC1(英語版)[62]
- PKP2(英語版)[63]
- PTPRK(英語版)[64]
- PTPRT(英語版)[65]
- PDLIM3(英語版)[66]
出典
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関連文献
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関連項目
外部リンク
- GeneReviews/NCBI/NIH/UW entry on Arrhythmogenic Right Ventricular Dysplasia/Cardiomyopathy, Autosomal Dominant
- OMIM entries on Arrhythmogenic Right Ventricular Dysplasia/Cardiomyopathy, Autosomal Dominant
- gamma-Catenin - MeSH・アメリカ国立医学図書館・生命科学用語シソーラス(英語)