Nuclear receptor coactivator 3

NCOA3
Structures disponibles PDB Recherche d'orthologue: PDBe RCSB Identifiants PDB 1KBH, 3L3X, 3L3Z
Identifiants
Aliases	NCOA3
IDs externes	OMIM: 601937 MGI: 1276535 HomoloGene: 4764 GeneCards: NCOA3
Position du gène (Homme) Chr. Chromosome 20 humain[1] Locus 20q13.12 Début 47,501,887 bp[1] Fin 47,656,877 bp[1]
Position du gène (Souris) Chr. Chromosome 2 (souris)[2] Locus 2|2 H3 Début 165,992,636 bp[2] Fin 166,073,242 bp[2]
Expression génétique Bgee Humain Souris (orthologue) Fortement exprimé dans secondary oocyte tendon of biceps brachii epithelium of nasopharynx buccal mucosa cell mamelon artère temporale superficielle cellule de la moelle osseuse cavité buccale palpebral conjunctiva parotide Fortement exprimé dans zygote secondary oocyte granulocyte sang medulla of thymus corps ciliaire morula aorte ascendante primary oocyte glande lacrymale Plus de données d'expression de référence BioGPS Plus de données d'expression de référence
Gene Ontology Fonction moléculaire activité de transférase protein dimerization activity protein N-terminus binding transcription coactivator activity thyroid hormone receptor binding histone acetyltransferase activity liaison protéique androgen receptor binding nuclear receptor binding nuclear receptor coactivator activity acyltransferase activity protein heterodimerization activity disordered domain specific binding RNA polymerase II complex binding DNA-binding transcription factor activity, RNA polymerase II-specific Composant cellulaire cytoplasme nucléoplasme exosome noyau cytosol complexe macromoléculaire Processus biologique androgen receptor signaling pathway regulation of RNA biosynthetic process regulation of transcription, DNA-templated positive regulation of keratinocyte differentiation cellular response to estradiol stimulus transcription, DNA-templated régulation positive de la transcription dépendante de l'ADN positive regulation of gene expression positive regulation of transcription by RNA polymerase II receptor transactivation intracellular receptor signaling pathway histone acetylation cellular response to hormone stimulus cell dedifferentiation positive regulation of stem cell population maintenance regulation of stem cell division Sources:Amigo / QuickGO
Orthologues Espèces Homme Souris Entrez 8202 17979 Ensembl ENSG00000124151 ENSMUSG00000027678 UniProt Q9Y6Q9 O09000 RefSeq (mRNA) NM_181659 NM_001174087 NM_001174088 NM_006534 NM_008679 NM_001374779 RefSeq (protéine) NP_001167558 NP_001167559 NP_006525 NP_858045 n/a Localisation (UCSC) Chr 20: 47.5 – 47.66 Mb Chr 2: 165.99 – 166.07 Mb Publication PubMed [3] [4]
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Nuclear receptor coactivator 3 (NCo3) est une protéine coactivatrice de la transcription qui interagit avec les récepteurs nucléaires des hormones de type stéroïdien mais aussi avec d'autres facteurs de transcription tels TP52, NfkB et ER81. Elle fait partie de la famille des SRC, « steroid receptor coactivators ».

Son information génétique se situe sur le chromosome 20 humain, dans un gène d'environ 155 kilobases possédant 23 exons. Sa localisation cellulaire est fortement cytoplasmique et faiblement nucléaire, bien qu'une translocation de NCo3 vers le noyau s'observe à la suite de l'activation par la phosphorylation de certains facteurs de transcription^[5]. La protéine NCo3 est constituée de 1,424 acides aminés pour un poids de 155 kDa. Cette protéine possède plusieurs autres noms dont :

• RAR-associated coactivator 3 (RAC3) ;
• steroid receptor coactivator protein 3 (SRC3) ;
• thyroid hormone receptor activator molecule 1 (TRAM-1) ;
• amplified in breast cancer 1 (AIB-1).

La fonction coactivatrice de la transcription par NCo3 se fait dans le noyau et s'effectue de deux façons :

1. par son activité intrinsèque acétyltransférase agissant sur les histones ;
2. en recrutant des protéines co-intégratrices des protéines CREB binding protein et P300 au complexe de coactivation.

Ainsi, par son activité intrinsèque acétyltransférase, NCo3 ajoute un groupement acétyle (COCH3) sur une lysine conservée de l'histone, formant ainsi une N-acetyl-lysine. Cela a pour effet de neutraliser une charge positive, ce qui mène à réduction de l'affinité entre 2 histones permettant ainsi une meilleure accessibilité à l'ADN par les facteurs de transcription.

Aussi en recrutant des protéines co-intégratrices des protéines CREB binding protein/P300, possédant elles aussi une activité intrinsèque acétyltransférase, NCo3 participe à la formation complète du complexe de coactivation.

La fonction coactivatrice et amplificatrice de la transcription de l'ADN peut être augmentée par la phosphorylation de NCo3 par diverses kinases, dont la voie des mitogen-activated protein kinase (MAPK) et la voie de HER-2. Il semble également que la sumoylation ait un effet régulateur d'atténuation sur le potentiel de coactivation de NCo3 en lien avec les récepteurs de l'hormone œstrogène. Les sites de sumoylation de NCo3 sont les lysines 723, 786 et 1194^[6].

Comme un de ses noms l'indique (amplified in breast cancer-1), on a observé une surexpression de cette protéine dans des cancers du sein, mais aussi dans des cancers de l'endomètre, de l'estomac, des ovaires et du pancréas. Une surexpression de NCo3 dans une tumeur cancéreuse est associée à un mauvais pronostic vue sa fonction amplificatrice et coactivatrice de la transcription^[7],[8].

On observe souvent une surexpression de NCo3 lors des cancers œstrogéno-dépendants. Ce type de cancer est caractérisé par une surexpression des récepteurs à l'œstrogène et la tumeurs a alors besoin d'œstrogène pour croitre. En augmentant la transcription liée entre autres aux récepteurs des hormones œstrogène et progestérone, une surexpression de NCo3 élève le taux de croissance de la tumeur.

Une forme de mutation de la protéine au niveau N-terminal dans laquelle il manque l'exon 3 a été observée dans plusieurs cas de cancers du sein. La protéine mutée, pesant 130 kDa, possède un plus grand potentiel de promotion de la transcription que la protéine normale. La présence de cette protéine mutée augmente donc la sensibilité des cellules tumorales aux hormones et autres facteurs de croissance^[9].

Lors d'un traitement au tamoxifène, un antagoniste des récepteurs à œstrogène (ER), une surexpression de NCo3 est associée à un mécanisme de résistance de la cellule cancéreuse au traitement ainsi qu'à un mauvais pronostic. En effet, lorsque le niveau d'expression de la protéine NCo3 dans une cellule tumorale est élevé, l'effet antagoniste du tamoxifène est significativement réduit^[10].

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