Ataluren

Ataluren
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Ataluren
Identification
Nom UICPA acide 3-[5-(2-fluorophényl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl]benzoïque
Synonymes

PTC124

No CAS 775304-57-9
No ECHA 100.132.097
PubChem 11219835
SMILES
Fc3ccccc3c1nc(no1)c2cc(ccc2)C(=O)O
PubChem, vue 3D
InChI
InChI : vue 3D
InChI=1/C15H9FN2O3/c16-12-7-2-1-6-11(12)14-17-13(18-21-14)9-4-3-5-10(8-9)15(19)20/h1-8H,(H,19,20)
InChIKey :
OOUGLTULBSNHNF-UHFFFAOYAJ
Std. InChI : vue 3D
InChI=1S/C15H9FN2O3/c16-12-7-2-1-6-11(12)14-17-13(18-21-14)9-4-3-5-10(8-9)15(19)20/h1-8H,(H,19,20)
Std. InChIKey :
OOUGLTULBSNHNF-UHFFFAOYSA-N
Propriétés chimiques
Formule C15H9FN2O3  [Isomères]
Masse molaire[1] 284,242 ± 0,013 9 g/mol
C 63,38 %, H 3,19 %, F 6,68 %, N 9,86 %, O 16,89 %,
Unités du SI et CNTP, sauf indication contraire.
modifier 

L'ataluren, aussi connu sous le nom de code PTC124, est le principe actif d'un médicament conçu par l'entreprise pharmaceutique PTC Therapeutics (en) et vendu sous la marque Translarna.

Il a été autorisé en 2014 dans la dystrophie musculaire de Duchenne pour les patients atteints de mutation non-sens. Mais en 2024, l'agence européenne des médicaments s'est prononcée contre le renouvellement de cette AMM[2],[3].

Il a été en essai clinique dans le traitement de la mucoviscidose, mais son utilisation s'est révélée inefficace[4].

Structure

L'ataluren est une molécule de petite masse moléculaire, l'acide 3-[5-(2-fluorophényl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl]benzoïque.

Mode d'action

L'ataluren permet au système ribosomique de traduction de l'ARNm en protéine de passer outre aux signaux de terminaison illicites liés à des mutations non-sens[5],[6]. Une mutation non-sens est une substitution ponctuelle de base dans l’ADN qui remplace un codon spécifiant un acide aminé par un codon d’arrêt. Cette mutation dans l'ADN aboutit à la transcription d’un ARNm portant lui aussi, à la place d’un codon spécifiant normalement cet acide aminé, un codon stop qui, à son tour, spécifie la fin de la traduction génétique et le relargage d'un peptide incomplet.

Il y a cependant un débat en cours sur la question : l'ataluren est-il réellement vraiment une molécule fonctionnelle (en "shuntant" un codon non sens), ou, s'il ne fonctionne pas, le résultat est-il un faux positif issu de la luciférase utilisée[7] ?

Efficacité

Dans les formes de myopathie de Duchenne avec mutation non-sens, la molécule augmenterait l'expression de la dystrophine[8]. Au niveau fonctionnel, il améliorerait le test de marche de six minutes[9], mais uniquement s'il est compris entre 300 et 400 m[10].

Autorisation de mise sur le marché

Le , le Comité européen des médicaments à usage humain de l’Agence européenne des médicaments (AEM) accorde une autorisation d’utilisation à l’ataluren dans la myopathie de Duchenne[11]. En 2024, l'AEM s'est prononcée contre le renouvellement de cette AMM[2],[3].

Notes et références

  1. ↑ Masse molaire calculée d’après « Atomic weights of the elements 2007 », sur www.chem.qmul.ac.uk.
  2. ↑ a et b (en) « EMA confirms recommendation for non-renewal of authorisation of Duchenne muscular dystrophy medicine Translarna | European Medicines Agency », sur www.ema.europa.eu (consulté le )
  3. ↑ a et b « Le Translarna® dans la myopathie de Duchenne | AFM Téléthon », sur www.afm-telethon.fr, (consulté le )
  4. ↑ « Ataluren (Translarna®) : arrêt du développement clinique dans la mucoviscidose », sur Vaincre la Mucoviscidose, (consulté le )
  5. ↑ (en)E.M. Welch et al., « PTC124 targets genetic disorders caused by nonsense mutations », Nature, vol. 447, no 7140,‎ , p. 87-91 (PMID 17450125, lire en ligne [html], consulté le ) modifier
  6. ↑ (en)S. Hirawat et al., « Safety, tolerability, and pharmacokinetics of PTC124, a nonaminoglycoside nonsense mutation suppressor, following single- and multiple-dose administration to healthy male and female adult volunteers », Journal of clinical pharmacology, vol. 47, no 4,‎ , p. 430-444 (PMID 17389552, lire en ligne [html], consulté le ) modifier
  7. ↑ (en) Derek Lowe, « The Arguing Over PTC124 and Duchenne Muscular Dystrophy », (consulté le ).
  8. ↑ Finkel RS, Flanigan KM, Wong B et al. Phase 2a study of ataluren-mediated dystrophin production in patients with nonsense mutation duchenne muscular dystrophy, PLoS One, 2013;8:pe81302
  9. ↑ Bushby K, Finkel R, Wong B et al. Ataluren treatment of patients with nonsense mutation dystrophinopathy, Muscle Nerve, 2014;50:477-487
  10. ↑ McDonald CM, Campbell C, Erazo R et al. Ataluren in patients with nonsense mutation Duchenne muscular dystrophy (ACT DMD): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial, lancet, 2017;390:1489-1498
  11. ↑ EMA News and press release archive

Voir aussi

Articles connexes

Sur les autres projets Wikimedia :

  • mutation non-sens, sur le Wiktionnaire

Liens externes

  • Étude de phase 3 de l'Ataluren : recrutement de patients sur le site de l'Association Belge contre les Maladies neuro-Musculaires
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